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    Les Cigües

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    Les Cigües - Jean Bruneton

    Ciguës : grande ciguë, ciguë vireuse, œnanthe safranée


    Ces trois plantes sont traitées ensemble : bien qu’appartenant à trois genres différents d’Apiaceae, elles sont proches par leur appellation vernaculaire (grande ciguë, ciguë vireuse) ou par leur composition chimique (ciguë vireuse et autres Cicutaa, oenanthe safranée).


    1. Grande ciguë : Conium maculatum L., Apiaceae


    1.1 Revues de la littérature


    Deux revues générales sont parues depuis peu. La première, publiée en 2017, couvre l’aspect botanique de la plante, ses alcaloïdes b, leur distribution, leur biosynthèse aussi bien que leur pharmacologie et leur toxicité ou encore la question de la mort de Socrate (161 références c,1. Densément référencée (161 références). La seconde, parue en 2019, aborde surtout la toxicité (incidence, pathophysiologie, diagnostic, prise en charge, …) 2. Ce sont, semble-t-il, les seuls textes de portée générale parus dans une publication de large diffusiond depuis la revue de Reynolds (2005) 3 qui était principalement centrée sur l’aspect phytochimique.


    1.2 Principaux cas d’intoxication chez l’Homme décrits au cours de la dernière décennie


    Pas moins de douze cas d’intoxication par cette plante (adultes et enfants) ont été publiés depuis 2007. Leurs causes sont on ne peut plus classiques : confusion avec une espèce alimentaire, ou avec une plante parée de vertus thérapeutiques ; tentative de suicide. Chez le très jeune enfant, la cause est toujours accidentelle 4.


    • Identification erronée d’une plante alimentaire. La grande ciguë a été confondue avec du persil 5,6, du céleri 7 ou du fenouil. Dans ce dernier cas les symptômes sont apparus quelques minutes après l’ingestion de plante crue : nausées, troubles de l’accommodation, crampes dans les jambes et le cou, etc. Les symptômes consécutifs à l’ingestion par un autre sujet de la même plante cuite ont été moins marqués (mais les quantités consommées par les deux patients concernés ne sont pas précisées ; les deux ont récupéré en moins de 72 heures après, entre autres, administration de charbon actif 8). Dans le cas de la consommation de « céleri » l’un des sujets, somnolent, a fait un arrêt respiratoire avant de récupérer assez rapidement.


    • C’est après avoir vu une émission télévisée sur la médecine par les plantes qu’un agriculteur décida de récolter une immortelle des sables (Helichrysum arenarium [L.] Moench, Asteraceae) pour soulager son mal de gorge. Trente minutes après en avoir pris deux pincées il fut pris de céphalées, d’essoufflement et d’une faiblesse généralisée débutant par les jambes. Intubé inconscient et traité par l’atropine le patient à récupéré. L’immortelle fut identifiée comme étant de la grande ciguë 9.


    • Comme pour d’autres végétaux connus de tous pour leur forte toxicité, la grande ciguë est occasionnellement utilisée comme un moyen de suicide. Dans un cas récent, la coniine a été formellement identifiée par GC/MS (à côté d’amitriptyline et de diazépam). Le patient, initialement comateux, aréflexique et tétraparésique, a pu être extubé après 14 jours sous ventilation assistée 10. En 2017 le cas — unique — d’utilisation de ciguë par voie intraveineuse a été rapporté : arrêt cardio-respiratoire, faiblesse musculaire prolongée et encéphalopathie ont caractérisé l’intoxication 11.


    L’apparition des symptômes est toujours très rapide. Faiblesse musculaire (due à la stimulation des récepteurs nicotiniques) et détresse respiratoire sont constants et l’intubation presque toujours nécessaire e.


    1.3 Intoxications chez l’animal


    En Bulgarie, il a été fait été de l’intoxication de 38 veaux (3 décès). La responsabilité de la grande ciguë a été envisagée, mais sur la seule base de critères hématologiques, biochimiques et cliniques (tachycardie, hyperthermie, dyspnée, ataxie, crampes, etc.) ; les auteurs n’évoquent pas l’analyse du contenu ruminal 12. En Australie, c’est également à la grande ciguë qu’ont été attribuées deux morts subites de vaches (là encore sans preuve formelle) 13. D’autres intoxications de bovins ont été rapportées en Amérique du Nord 14.
    La grande ciguë, comme les tabacs et de nombreuses espèces de lupins, provoque, lorsqu’elle est ingérée à des périodes précises par les femelles gestantes de différentes espèces animales, des malformations congénitales : arthrogrypose, scoliose, cyphose, lordose, etc. (pour une revue, voir Green et al., 2012 15).
    Les cas de malformations congénitales chez le bétail publiés depuis 10 ans semblent particulièrement rares : Argentine 16, Bulgarie 17.


    1.4 Données pharmaco-toxicologiques


    Les contractures multiples congénitales des nouveaux-nés sont attribuées à la réduction des mouvements foetaux consécutive à la liaison, à l’activation, puis à la désensibilisation des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine (nAChR) des muscles du foetus f. Il a été possible d’évaluer in vitro l’action des différents alcaloïdes (pipéridines, quinolizidines) sur les récepteurs nAChR en utilisant une lignée cellulaire de rhabdomyosarcomehumain, les cellules TE-671 18.
    La séparation des énantiomères de la coniine par cristallisation de mandélates a permis l’évaluation de leur activité agoniste sur les récepteurs nAChR in vitro (cellules TE-671) ainsi que de leur toxicité in vivo (Souris, voie IV). Les DL50 de la (–)-coniine, de la (±)-coniine et de la (+)-coniine sont respectivement de 7, 7,7 et 12,1 mg/kg 19.
    La synthèse de la gamma-conicéine et l’obtention des énantiomères de la N-méthylconiine ont permis de montrer que la première est de loin le composé le plus actif sur les récepteurs nAChR (EC50, 1,3 μM ; (–)-N-méthylconiine, 105 μM ; (–)-coniine, 117 μM). La toxicité (DL50, Souris, IV) de ce composé insaturé est également la plus élevée : 4,4 mg/kg ; (–)-N-méthylconiine, (±)-N-méthylconiine et (+)-N-méthylconiine sont moins toxiques : 16,1, 17,8 et 19,2 mg/kg 20.
    La (–)-coniine — agoniste huit fois plus puissant in vitro que son énantiomère — est, logiquement, plus efficace que ce dernier pour réduire les mouvements du foetus chez la chèvre gestante 21. Il faut toutefois noter que, avec d’autres pipéridines [anabasine et homologues], on a constaté les limites du modèle : l’expérimentation in vivo ne confirme pas toujours les données recueillies in vitro 22 (incidence d’autres facteurs).


    1.5 Coturnisme


    Le coturnisme est une intoxication marquée par des douleurs musculaires et une rhabdomyolyse attestée, entre autres, par une myoglobinurie et une élévation de la CPK et des transaminases sériques. Bien connue dans l’est du bassin méditerranéen, cet empoisonnement est lié à l’ingestion, à certaines saisons, de cailles migratrices. Dès l’Antiquité, la toxicité de ces oiseaux a été attribuée à leur consommation de graines vénéneuses (Pline), identifiées par Galien à celles de l’hellébore (cf. Amigues, pp. 100 sqq. 23). Les auteurs modernes pensent plutôt qu’il s’agit des graines de la grande ciguë, en particulier Rizzi et al. qui ont affirmé avoir détecté la coniine (par CCM…) dans l’urine et le sérum des intoxiqués. Depuis lors (1989), aucune confirmation rigoureuse n’a été apportée à cette hypothèse dont la vraisemblance est douteuse (voir Bruneton, 3e éd., 2005). D’autres plantes ont pu être exclues (ex. : Galeopsis ladanum L., Lamiaceae 24) et une sensibilité individuelle est envisagée (prédisposition génétique ?).
    Les cas de coturnisme signalés depuis la série publiée par Rizzi et al. en 1989 (complétée en 1991) semblent peu fréquents : une « épidémie » espagnole à la fin du siècle et quatre cas décrits en Grèce continentale en 2004 et 2006 ; un cas constaté en Crète en 2008 25 ; cinq cas publiés en 2011, quatre en Turquie 26 et un en Italie 27; enfin, toujours en Turquie, un cas décrit en 2014 28 et deux en 2016 29. Aucun de ces rapports ne fait état d’une quelconque tentative d’identification des alcaloïdes de la grande ciguë dans le sérum ou l’urine des intoxiqués.


    2. Ciguë vireuse et oenanthe safranée


    Une revue de la littérature traitant de ces deux espèces a été publiée en 2009 30.


    2.1 Ciguë vireuse (Cicuta virosa L.) et autres espèces du genre Cicuta, Apiaceae


    Au cours de la dernière décennie, les cas publiés ont été peu nombreux ; ils ont surtout concerné les espèces nord-américaines du genre Cicuta :

    • chez l’Homme, deux campeurs ayant consommé de supposées « carottes sauvagesg » ont été intoxiqués dans l’Orégon. Les symptômes ont été limités : vomissements, confusion, et pour l’un des deux, un seul épisode convulsif 31 ;


    • en Suède, en 2015, le centre anti-poison de Stockholm a reçu des familles en vacances qui avaient décidé de préparer une bouillie de racines de roseau après avoir lu (sur l’Internet…) que ceux-ci constituaient un « aliment de famine ». Deux membres du groupe ont présenté des convulsions, résolues par la prise de diazépam. Un cas de rhabdomyolyse a du être hospitalisé. Le roseau était une ciguë : la cicutoxine a été identifiée dans la bouillie 32.


    • chez l’animal, on a attribué la mort de neuf vaches dans l’Utah à la consommation des graines immatures de la plante. Celles-ci se sont révélées particulièrement riches en cicutols, mais pauvres en cicutoxine 33. Une publication japonaise (résumé en anglais) a rapporté la mort en 48 heures, après des épisodes convulsifs, de quatre petits chevaux (cicutoxine identifiée post-mortem dans l’estomac par GC-MS)34.


    2.2 OEnanthe safranée : OEnanthe crocata L., Apiaceae


    Aucun épisode toxique de semble avoir fait l’objet d’une publication détaillée depuis celle, en 2008, de l’intoxication sans conséquence grave d’un enfant de onze ans qui, là encore, avait cru consommer une carotte sauvage 35 (somnolence, confusion, diarrhée, élévation modérée et transitoire de la CPK).


    2.3 Mécanisme d’action des polyynes des Cicuta et de l’oenanthe


    In vitro, il a été établi que les polyynes toxiques en C17 de ces Apiaceae interagissent avec les récepteurs au GABAA de neurones de l’hippocampe en culture h. Cette interaction est complexe, multiple, aussi bien pour l’oenanthotoxine que pour ses dérivés 36 ; l’effet inhibiteur est corrélé à la polarité 37. Une action antagoniste sur ces mêmes récepteurs a aussi été mise en évidence pour la cicutoxine (extrait aqueux de C. douglasii) 38. Les synthèses totales de la cicutoxine et du virol A publiées à partir de 2009 ouvrent la voie à une étude fine des interactions polyyne/récepteurs et des relations structure-activité dans la série 39. La synthèse totale de l’oenanthotoxine et d’analogues cytotoxiques a été publiée en 2015 40.


    Notes

    a Il est parfois difficile de savoir quelle Cicuta est impliquée. Les auteurs des binômes ne sont que très rarement cités et les synonymies nombreuses toujours ignorées…
    b Un nouvel alcaloïde volatil a été identifié en 2012 dans les fruits : la conmaculatine, une 2-pentylpipéridine, cf. : Radulovic N, Dordevic N, Denic M, Pinheiro MM, Fernandes PD, Boylan F. A novel toxic alkaloid from poison hemlock (Conium maculatum L., Apiaceae): identification, synthesis and antinociceptive activity. Food Chem Toxicol. 2012;50(2):274-9.
    c La responsabilité de la mort de Socrate fait toujours débat. Pour des approches non strictement pharmacologiques, voir, entre autres : Dayan AD. What killed Socrates? Toxicological considerations and questions. Postgrad Med J. 2009;85(999):34-7 ainsi que Birchler Emery, P. La condamnation à mort de Socrate : la ciguë, vraiment ? Université de Genève, cours public, 27 novembre 2012, 9 p., en ligne.
    d Une courte revue a été publiée en 2016 dans un périodique mal connu en Europe : Al-Snafi, AE. Pharmacology and toxicology of Conium maculatum- A review, The Pharmaceutical and Chemical Journal. 2016;3(2):136-142.
    Plantes toxiques 2007-2017

    e Il ne semble pas qu’il y ait eu de décès (publié) consécutif à la consommation de grande ciguë depuis celui enregistré en Turquie en 2006 (Ferah et al., Resuscitation, 70(2):337).
    f Sur les interactions entre les alcaloïdes (pipéridines, nicotine, quinolizidines, nicotine, amines diterpéniques) et les différentes sous-classes de récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine voir entre autres : Green BT, Welch KD, Panter KE, Lee ST. Plant toxins that affect nicotinic acetylcholine receptors: a review. Chem Res Toxicol. 2013;26(8):1129-38
    g Ces carottes sont bien entendu atoxiques ! Notons toutefois que chez certains individus la racine de carotte peut être à l’origine d’une dermite allergique : Kawai M, Tamagawa-Mineoka R, Hagura A, Masuda K, Katoh N. Allergic contact dermatitis due to carrots. J Dermatol. 2014;41(8):753-4 (et réf. citées).
    h L’inhibition de la réponse GABAergique des polyynes a été mise en évidence en 2009 par Appendino et al. avec l’oenanthotoxine isolée d’une Apiaceae sarde, OEnanthe fistulosa L. Pour ces auteurs — qui établissent la configuration R du carbone 14 jusqu’alors inconnue —, ce mode d’action est en faveur de l’hypothèse selon laquelle O. crocata serait « l’herbe sardonique » des auteurs latins. Cette herbe était utilisée pour procurer la mort aux vieillards « ayant assez vécu » : contractant les muscles de la bouche, elle tue « en causant la contraction du rire » (i.e. un rire sardonique). Cf. Appendino G, Pollastro F, Verotta L, Ballero M, Romano A, Wyrembek P, Szczuraszek K, Mozrzymas JW, Taglialatela-Scafati O. Polyacetylenes from sardinian Oenanthe fistulosa: a molecular clue to risus sardonicus. J Nat Prod. 2009;72(5):962-5. Cette hypothèse est formulée depuis longtemps. Ainsi, le Dictionnaire des sciences médicales édité à Paris par Pancoucke en 1820 précise (47, p. 459 sq.) qu’un certain Haller identifie l’herbe de Sardaigne à OEnanthe crocata, alors que d’autres auteurs évoquent soit Ranunculus sceleratus L., soit R. philonotis Ehrh. (= R. sardous Crantz.). C’est cette dernière que retenait P. Delaveau dans les années 1970.

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