Projet DIVE

Durée

ANR 2020-2023

Objectifs

DIVE est un projet transdisciplinaire reposant sur une synergie d’expertises complémentaires de plusieurs partenaires européens : le SONAS (chimie des produits naturels), les équipes du Pr Werz (Iéna) et Pr A. Koerberle (Innsbruck puis Graz) pour les études lipidomiques, Pr Schuster (Salzbourg, modélisation moléculaire) et Pr Rossi et Pr Roviezzo (Naples, pharmacologie).

Le métabolisme de l’acide arachidonique conduit à la production de divers types de médiateurs lipidiques pro-inflammatoires, notamment les leucotriènes et la prostaglandine E2 (PGE2), respectivement selon deux voies, celle de la 5-lipoxygénase (5-LOX) et celle des cyclooxygénases (COX). Les inhibiteurs de COX permettent de limiter la production de PGE2 mais modulent également la production d’autres médiateurs lipidiques impliqués dans le maintien de diverses fonctions importantes, notamment au niveau cardiovasculaire. Aussi l’inhibition sélective de la prostaglandine E2 synthétase microsomale de type 1 (mPGES-1), enzyme intervenant plus en aval dans la production de PGE2, préférentiellement associée à la suppression des LTs, se présente comme une meilleure alternative aux traitements anti-inflammatoires actuels.

L’étude initiale des relations structure-activité menée à partir d’une banque d’analogues tocotriénols du SONAS a permis d’identifier des éléments structuraux clés pour une inhibition forte de la 5-LOX. Ces éléments ont été pris en compte et complétés par des données de la littérature pour concevoir une première bibliothèque virtuelle de potentiels inhibiteurs doubles de mPGES-1/5-LOX. Des études d’amarrage moléculaire (docking moléculaire) in silico ont ensuite permis de rationaliser les choix pour les structures à produire par hémisynthèse. Après avoir ainsi obtenu une première série de composés, l’évaluation de leur capacité inhibitrice des deux enzymes cibles par des tests in vitro a alimenté la réflexion pour proposer de nouvelles structures, les étudier in silico, puis de produire par hémisynthèse les composés les plus prometteurs. La répétition de cette approche classique de chimie médicinale a conduit à l’identification de 6 molécules « hits » avec des CI₅₀ de l’ordre de quelques dizaines de nanomolaires sur chacune des deux enzymes cibles. Les résultats de ces travaux sont en cours de valorisation par la SATT OV sous forme d’un brevet.